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★医薬品、医療機器、農薬、香粧品、化学品、食品の各業界における動物実験代替の動向を詳述!
★in vitroやin silicoといった動物を用いない新たな評価系New Approach Methodologies(NAMs)の開発・利用動向をまとめた1冊!
★iPS細胞、3次元培養モデル、生体模倣システム(MPS)、非哺乳動物受精卵、線虫、腸内細菌、数理モデル、in chemico試験などを用いた各種評価法を収載!

■刊行にあたって

　動物実験を用いない試験法「動物実験代替法」を推奨する動きが欧米を中心として国際的に広がり,我が国においても認知が進んでいる。昨今は,動物実験代替法という用語だけでなく,新規アプローチ法(New Approach Methodologies:NAMs)という用語も使われ,化粧品のみならず,医薬品,医療機器,化学品,農薬および食品の分野まで新しい試験法やその利用が広がりつつある。一方,動物実験代替法の技術的な課題や,旧来的な考えに基づく体制的な問題などから,動物実験代替法の普及はまだまだ不十分な状況にある。そのような状況下,各分野の専門家のご協力を受け,各業界における動物実験代替法の活用の動向や,各種動物実験代替法の開発・応用事例についてまとめて頂いた。本書は,これらの最新情報をもとに動物実験代替法の利用普及の一助をして頂ける書籍になっていると考えている。 (本書「巻頭所感」より一部抜粋)

■著者一覧

小島肇夫　　国立医薬品食品衛生研究所;(一財)食品薬品安全センター　
山田隆志　　国立医薬品食品衛生研究所　
鈴木　睦　　日本製薬工業協会　
曽根秀子　　横浜薬科大学　
林　洋平　　(国研)理化学研究所　
福島友太朗　熊本大学　
首藤　剛　　熊本大学　
高間香織　　アステラス製薬㈱　
手塚和宏　　アステラス製薬㈱　
森　大輔　　㈱バイオコム・システムズ　
引間知広　　九州工業大学　
杉本昌弘　　慶應義塾大学　
山田　弘　　(国研)医薬基盤・健康・栄養研究所　
金澤由基子　(独)医薬品医療機器総合機構　
加藤玲子　　国立医薬品食品衛生研究所　
宮島敦子　　国立医薬品食品衛生研究所　
渡辺美香　　(一財)食品薬品安全センター
小坂忠司　　(一財)残留農薬研究所　
田食里沙子　(一財)残留農薬研究所　
福山朋季　　麻布大学　獣医学部　
山本裕史　　国立環境研究所:東京大学　
鈴木郁郎　　東北工業大学　
廣田衞彦　　日本化粧品工業会　
畑尾正人　　日本化粧品工業会　
畠中内子　　㈱ジャパン・ティッシュエンジニアリング　
三竹博道　　㈱ジャパン・ティッシュエンジニアリング　
藤原佐知子　㈱ジャパン・ティッシュエンジニアリング　
笠原利彦　　富士フイルム㈱　
藤田正晴　　富士フイルム㈱　
山本裕介　　富士フイルム㈱　
安部賀央里　名古屋市立大学　
須方督夫　　(一社)日本化学工業協会　
武吉正博　　(一財)化学物質評価研究機構　
川嶋貴治　　(国研)国立環境研究所　
関根碧水　　東京医科大学　
溝口　出　　東京医科大学　
片平泰弘　　東京医科大学　
長谷川英哲　東京医科大学　　
渡邉有麻　　東京医科大学　
善本隆之　　東京医科大学　
櫻谷祐企　　(独)製品評価技術基盤機構　
渡邉美智子　(独)製品評価技術基盤機構　
船津公人　　奈良先端科学技術大学院大学(東京大学名誉教授)
伊藤勇一　　(特非)国際生命科学研究機構(ILSI Japan)
新谷知也　　神戸大学
佐々木大介　神戸大学
関水和久　　帝京大学　
宮下惇嗣　　帝京大学　
三上雄大　　帝京大学
佐藤綾香　　筑波大学
小林麻己人　筑波大学　
塚本雅也　　国立成育医療研究センター研究所　
阿久津英憲　国立成育医療研究センター研究所



【第Ⅰ編　総論】
第1章　動物実験代替法に関わる国際機関の動向
1　動物実験代替法とは何か?
2　安全性評価に関わる国際機関における代替法の動向
2.1　OECD
2.2　ICH
2.3　VICH
2.4　ISO
2.5　ICCR
2.6　ICATM
3　まとめ

第2章　Next Generation Risk Assessmentの現状と行政利用へ向けた課題
1　はじめに
2　NGRAのフレームワーク
3　全身毒性を対象としたNGRA のケーススタディ
4　NAMsの信頼性確立へ向けた課題
5　おわりに

【第Ⅱ編　医薬品業界】
第1章 医薬品業界における動物試験代替の動向
1　使用動物数の削減
2　動物試験系で評価できない作用

第2章 幹細胞を用いた毒性評価
1　はじめに
2　発生毒性学の原則との関連性を解析する試験
2.1　hiPSCsを利用した初期発生シグナルの毒性発現評価システムの構築
2.2　hiPSCsを利用したエピジェネティック変調の検出システムの構築
3　幹細胞を用いた毒性評価におけるオルガノイドの活用
4　幹細胞の特性を生かした人工知能(AI)との融合分野
5　おわりに

第3章 疾患iPS細胞を用いた創薬開発
1　疾患(特異的)iPS細胞
2　創薬開発に利活用される疾患iPS細胞のバンキング
2.1　日本における疾患iPS細胞バンキング
2.2　世界の研究用iPS 細胞バンキングの状況
3　疾患iPS細胞が利用される創薬開発プロセス
4　疾患iPS細胞を用いた創薬開発の特色
5　疾患iPS細胞が利活用される領域
6　疾患iPS細胞を用いた創薬開発例
6.1　進行性骨化性線維異形成症(FOP)に対する疾患iPS細胞によるモデリングと創薬
6.2　筋萎縮性側索硬化症(ALS)に対する疾患iPS細胞によるモデリングと創薬
7　今後の課題と展望
7.1　均質な疾患iPS細胞を短期間に作製する手法(不均質性を超える試み)
7.2　分化誘導法,オルガノイド作製法,Microphysiological Systems(MPS)などの技術
7.3　単一遺伝疾患以外への適用拡大と遺伝子多型を考慮した臨床開発プロセスへの展開
7.4　ゲノム編集技術,遺伝子治療技術の適用

第4章 線虫C. elegansを用いて健康寿命・安全性を評価する自動測定システム
1　はじめに
2　線虫の健康寿命ミニ集団解析技術C-HASの確立
3　C-HASの評価指標ヘルサブルスコア(HaSTM)の開発
4　少量サンプル数にも対応した4 象限ヘルサブルスコア(qHaSTM)の開発
5　標準/健康長寿集団の優位性を表す4象限セーファブルスコア(qSaSTM)
6　おわりに

第5章　Microphysiological systems(MPS)の開発・利用動向
1　MPS の概念
2　MPS の開発および活用動向
2.1　Lung‒on‒a‒chipの開発とナノマテリアル毒性評価
2.2　human Liver‒Chipを用いた肝毒性評価
2.3　尿細管および血管内皮細胞共培養による腎虚血再灌流モデルの作成
2.4　MPSデータによる臨床試験推進と動物代替加速化
3　MPS活用の課題と展望

第6章 経皮吸収型製剤のin vitro/in silico 評価法
1　経皮吸収型製剤
2　経皮吸収性評価法
3　経皮吸収シミュレーションソフトウェアSKIN-CADⓇ
3.1　ヘアレスマウス皮膚透過試験に基づくヒト血中濃度予測例
3.2　ヒト3次元培養表皮透過試験に基づくヒト血中濃度予測例
4　経皮吸収性予測の動物実験代替法

第7章 数理モデルによる仮想人体構築
1　はじめに
2　システムズバイオロジーの歴史
3　肝臓内の局在によって異なる挙動をする肝細胞の代謝ネットワークの数理モデル
4　ヘテロな細胞が相互作用する肝繊維化を起こす数理モデル
5　物理的・化学的特徴を同時に考慮したがん微小空間における血管新生の数理モデル
6　おわりに

第8章 医薬品毒性予測/診断のための安全性バイオマーカー開発
1　はじめに
2　バイオマーカーについて
3　規制当局に適格性認定された安全性バイオマーカー
3.1　非臨床の薬剤誘発性急性腎毒性マーカー
3.2　臨床の薬剤誘発性急性腎毒性マーカーパネル
3.3　非臨床の薬剤誘発性心毒性マーカー
4　安全性バイオマーカー開発に関連した研究事例
4.1　オミクス技術を応用した安全性バイオマーカーの開発
4.2　毒性作用機序解釈支援のための知識システムの開発
5　安全性バイオマーカー開発の新たな潮流
5.1　ヒトゲノム情報を応用した安全性バイオマーカー
5.2　デジタル安全性バイオマーカー
6　おわりに

【第Ⅲ編　医療機器業界】
第1章　医療機器業界における動物実験代替の動向
1　医療機器の特徴
2　医療機器の生物学的安全性評価
3　評価法ごとの動物実験代替法導入の状況
3.1　刺激性
3.2　感作性
3.3　細胞毒性
3.4　その他
4　今後の課題

第2章　再構築ヒト表皮モデルを用いた刺激性評価
1　はじめに
2　医療機器の刺激性試験実施の基本的な考え方と背景
3　RhEモデルを使用した医療機器のin vitro 刺激性試験
3.1　RhE モデル
3.2　試験手順
3.3　国際ラウンドロビンスタディ
3.4　LabCyte EPI-MODEL24ラウンドロビン研究(キャッチアップ・バリデーション)
4　今後の課題
5　最後に

第3章　代替法を用いた皮膚感作性評価
1　はじめに
2　国際標準及び国内ガイダンスにおける皮膚感作性試験
3　医療機器の皮膚感作性評価における動物実験代替法の導入に向けた動き
4　国立医薬品食品衛生研究所 医療機器部における動物実験代替法の開発
5　おわりに

第4章　医療機器の生物学的安全性評価における細胞毒性試験
1　はじめに
2　医療機器評価のための細胞毒性試験の概要
3　細胞毒性試験の流れ
4　細胞毒性試験におけるサンプルプレパレーション
5　細胞毒性試験の結果判定
6　結果の解釈
7　まとめ

【第Ⅳ編　農薬業界】
第1章 農薬業界における動物実験代替の動向
1　序文
2　眼刺激性および皮膚刺激性試験
2.1　被験物質の色素干渉作用の予備検討
2.2　試験群
2.3　眼刺激性試験実施手順
2.4　試験成立条件
2.5　試験結果の判定
3　皮膚感作性試験
3.1　LLNA試験概要
3.2　製剤の使用溶媒
4　In vitro経皮吸収性試験
4.1　試験方法
4.2　試験手順
4.3　経皮吸収率の推定
4.4　トリプルパック法による皮膚吸収率の評価
4.5　皮膚吸収性試験結果

第2章 代替法による農薬の感作性評価
1　はじめに
2　農薬における感作性評価の現状
3　In vitro試験法
3.1　タンパク質結合試験
3.2　角化細胞株レポーターアッセイ
3.3　樹状細胞様ヒト細胞株活性試験
4　複数の代替法の組み合わせによる評価手法(Defined Approach,OECD TG 497)
4.1　2 out of 3
4.2　ITSv1およびITSv2
5　農薬への適用と今後の展開

第3章 OECDにおける生態影響試験
1　はじめに
2　農薬の環境影響評価に用いられる多様な生態影響試験
3　生態影響試験における動物実験代替法とNew Approach Methodologies
4　おわりに

第4章 発達神経毒性評価
1　発達神経毒性におけるNew Approach Methodologies(NAMs)の導入
2　有害性発現経路
3　発達神経毒性のin vitroバッテリー試験
4　急性暴露と発達暴露
5　MEAアッセイ
6　まとめ

【第Ⅴ編　香粧品業界】
第1章　香粧品業界における動物実験代替の動向
1　はじめに
2　医薬部外品等の安全性試験法に関するガイダンス検討会
3　代替法活用に関する教育・研究活動
3.1　ガイダンス作成に関連する根拠データ取得を目的とした皮膚刺激性に関する研究
3.2　皮膚感作性における強度評価に関する研究
4　代替法開発における業界動向
5　終わりに

第2章　ヒト3次元培養モデル(表皮,角膜)の紹介
はじめに
1　3次元培養モデル(表皮・角膜)とは
2　3次元培養表皮モデルの製造方法
3　皮膚刺激性試験
4　皮膚腐食性試験
5　皮膚感作性試験
6　光毒性試験
7　眼刺激性試験
8　さいごに

第3章　〈皮膚感作性試験〉Amino acid Derivative Reactivity Assay (ADRA)
1　はじめに
2　材料および試薬
2.1　試薬調製に使用する器具
2.2　被験物質溶液調製およびHPLC分析に関するディスポーザブル器具
2.3　試薬
2.4　共通機器
2.5　HPLC関連機器
3　試験方法
3.1　試薬調製
3.1.1　緩衝液などの調製
3.1.2　NACおよびNAL stock溶液の調製
3.1.3　NAC およびNAL検量線用標準液(最高濃度溶液)の調製と保存
3.2　被験物質の溶解性評価
3.3　被験物質,陽性対照物質および参照コントロールの調製方法
3.3.1　被験物質溶液の調製方法
3.3.2　陽性対照溶液の調製方法
3.3.3　参照コントロールおよび共溶出用コントロール
3.3.4　試験初日の各種試薬の分注と反応手順
3.4 　24時間後の反応停止,標準液希釈系列調製およびHPLC 測定手順
3.4.1　反応の停止
3.4.2　NACおよびNAL標準液の調製
3.4.3　HPLCシステムの準備
4　データ解析と試験成立条件
4.1　データ解析
4.2　試験の成立条件
5　感作性物質と非感作性物質の判定基準
6　適用限界
7　その他 ADRAとDPRAの比較

第4章　皮膚感作性in silico予測モデル
1　はじめに
2　皮膚感作性予測に関するin silicoモデル
3　皮膚感作性評価のための統合的アプローチ
4　規制安全評価での皮膚感作性in silico予測モデルの活用に向けて

【第Ⅵ編　化学品業界】
第1章　化学品業界における動物実験代替の動向
1　はじめに
2　ICCA LRIについて
3　日化協LRIについて
4　今後

第2章　内分泌かく乱物質スクリーニング
1　内分泌かく乱物質問題
2　OECDの動向
3　レベル1試験
4　レベル2試験
4.1　受容体結合試験
4.2　レポーター遺伝子アッセイ
4.3　ステロイドジェネシス試験
5　レベル1及びレベル2試験による評価の一例
6　まとめ

第3章　ウズラ受精卵を用いた環境汚染物質の生殖発生毒性評価法の開発
1　はじめに
2　鳥類胚における生殖器官の発生
3　ウズラ受精卵と鳥類胚培養技術の活用
4　ウズラ胚を用いた内分泌かく乱物質による性分化異常の検出
5　新たなOECD TGの提案
6　おわりに

第4章　ヒト免疫反応をin vitroで再現する細胞培養系の開発
1　序論
2　皮膚感作とは
3　皮膚感作性評価法:h‒CLAT
4　白斑誘発性評価法:h‒CLATw/M
5　皮膚と呼吸器感作性識別の評価法:DC共培養系
6　皮膚と呼吸器感作性識別の評価法:2ステップDC/T共培養系
7　T細胞依存性抗体産生能評価法:DC/T/B共培養系
8　あとがき

第5章　有害性評価支援システム統合プラットフォーム(HESS)
1　はじめに
2　HESS開発の経緯
3　HESSのシステム構成
3.1　反復投与毒性試験データ
3.2　毒性作用機序データ
3.3　ラット代謝マップと代謝シミュレーター
3.4　ADMEデータ
3.5　カテゴリーライブラリー
4　HESS公開後の状況
5　最近の取組
5.1　プロファイラーの有用性についての検討
5.2　NICEプログラム
6　まとめ

第6章　毒性発現メカニズムに基づく化学物質の毒性予測システムAI-SHIPS
1　はじめに
2　AI-SHIPSプロジェクトスタートの背景
3　毒性予測の仕組み(3層モデル)
4　毒性予測システムの構成
5　データ駆動型化学の全体像の中での毒性予測システムの位置づけと今後への期待

【第Ⅶ編　食品業界】
第1章　食品分野における動物実験代替の動向
1　はじめに
2　食品の特性並びに健康機能を有する食品をとりまく状況
3　国内外の食品行政・規制における動物実験代替の動向
4　動物実験代替推進にむけた技術開発動向
5　食品分野での動物実験代替推進に向けたILSI Japanの取り組み
6　まとめ

第2章　In vitroヒト大腸-腸内細菌叢培養モデル
1　はじめに
2　食品等の腸内動態とヒトの健康
3　In vitro 腸内細菌叢培養の目的と方法
4　KUHIMMの運用方法と特徴
5　KUHIMMによる機能性成分の評価例
5.1　プレバイオティクスの評価
5.2　プロバイオティクスの評価
5.3　医薬品の評価
6　KUHIMMを用いたDysbiosisモデルの構築
7　おわりに

第3章　カイコを用いた,ブロッコリー中性多糖類の自然免疫促進活性の評価
要旨
1　イントロダクション
2　結果
2.1　さまざまなブロッコリー品種の中性多糖類の免疫促進効果
2.2　ブロッコリー中の免疫促進性中性多糖類の精製
2.3　精製中性多糖類の糖組成分析(Fr. Ⅱ)
2.4　ブロッコリー中性多糖類(画分Ⅱ)の哺乳動物細胞に対する免疫促進効果
3　考察

第4章　ゼブラフィッシュを用いた食品成分の機能性評価
はじめに
1　動物実験代替法としてのゼブラフィッシュ
1.1　ゼブラフィッシュとは
1.2　胚・稚魚を用いた化学物質解析の長所
1.3　さまざまな分野での活用
2　ゼブラフィッシュを用いた食品成分の機能性評価
2.1　抗酸化作用
2.2　抗血管新生作用
2.3　脂質低下作用
2.4　その他
おわりに

第5章　高機能化腸オルガノイドの動物実験代替法への応用性
1　はじめに
2　ミニ腸とは
3　ミニ腸の誘導方法
4　ミニ腸の特性
4.1　栄養素の吸収
4.2　薬物代謝および薬物吸収
4.3　内容物の輸送
5　実験動物の代替法としての有用性
6　今後の展望とその実現に向けた取り組み